Espécies Reativas de Oxigénio (ROS)
A toxicidade pulmonar associada ao amianto está relacionada com a produção de ROS devido à reatividade da superfície das fibras, da libertação de células inflamatórias e das ROS derivadas das mitocôndrias. [28]
Reatividade da superfície das fibras de amianto [28]
ROS podem ser produzidas pelas fibras livres de amianto segundo a reação de Fenton-Haber-Weiss (1) na presença de peróxido de hidrogénio, formando radical hidroxilo (HO•), sendo que a associação com ferro promove esta reação. O amianto quelatado com ferro forma radicais alcóxilos (2).
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A superfície das fibras de amianto depositadas nos pulmões adquire este ferro e estes ciclos entre a sua forma reduzida e oxidada podem causar danos de DNA nas células circundantes.
O stress oxidativo gerado pelas fibras de amianto causa alterações em enzimas antioxidantes e danos no DNA em células epiteliais do pulmão, em macrófagos alveolares e em células mesoteliais e estes efeitos são dependentes da quantidade de fibras, sendo que quelantes do ferro diminuem estes efeitos. As lesões causadas pelas ROS, se não forem reparadas atempadamente, podem provocar apoptose, alterações genómicas, aberrações cromossomais e transformação celular.
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Imagem 7- Processo inflamatório e mecanismos de produção de espécies reativas de oxigénio (ROS) e azoto (RNS) levando a mesotelioma (adaptado de [29]).
Células Inflamatórias [28]
A chamada de células inflamatórias é diferente consoante a dose de amianto a que se é exposto e a duração de tal exposição. Assim, uma exposição curta a doses altas de amianto provoca uma inflamação aguda com chamada, essencialmente, de neutrófilos, enquanto que, uma exposição prolongada ao amianto em doses baixas causa uma inflamação crónica com chamada de, maioritariamente, macrófagos alveolares.
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É essencial saber que as dimensões das fibras têm consequência na resultante inflamação. Quando as fibras têm dimensões demasiado grandes ocorre a chamada “fagocitose frustrada”. Os macrófagos não conseguem fagocitar as fibras de amianto e para colmatar esta falha são libertadas citocinas, quimiocinas, proteases e fatores de crescimento.
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A produção de ROS advém da atividade das mitocôndrias de células alvo como as células inflamatórias, células epiteliais dos alvéolos e do mesotelioma, bem como do aumento de NADPH oxidases citosólicas nos neutrófilos e macrófagos.
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O stress oxidativo provocado pelo amianto ativa a proteína ativadora 1, as proteínas cinases de ativação do mitogénio e o fator nuclear kB (NF-Kb) que, por sua vez, vão aumentar a produção dos genes jun e fos. Estes genes controlam a proliferação celular, a apoptose e a sinalização inflamatória. As fibras de amianto atuam também diretamente nos recetores da membrana celular e causam a agregação e a fosforilação de proteínas.
Produção mitocondrial de ROS [28]
É conhecida a produção de ROS, como H2O2, pelas mitocôndrias de células alvo das fibras de amianto e que estas estão associadas à sua toxicidade pulmonar. Sabe-se que a libertação de citocinas e fatores de crescimento, bem como a transferência de eletrões do complexo III para a Rac1 (proteína que regula a NADPH oxidase) promove a formação de H2O2 pelas mitocôndrias dos macrófagos alveolares e das células epiteliais alveolares. A produção de ROS causa apoptose das células epiteliais dos alvéolos, e este parece ser passo crucial na diferenciação destas células em miofibroblastos que vão depositar colagénio, promovendo a fibrose pulmonar.
[29] Benedetti, S., et al., Reactive oxygen species a double-edged sword for mesothelioma. Oncotarget, 2015. 6(19): p. 16848-65